【关键词】 bFGF 信号传导 乳腺癌
碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor，bFGF)对多种细胞的增殖、分化、凋亡以及功能具有强烈调节作用。研究发现[2,3]，乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等许多肿瘤细胞都可表达bFGF，而bFGF是一个具有促癌细胞分裂增殖及促血管生成作用的癌症相关蛋白分子，因此，关于bFGF诱导的信号转导途径与肿瘤的关系是有待深入研究与迫切解决的问题。现略述近年来该研究领域的新进展，并浅析其与乳腺癌之间的关系。
1 bFGF的结构与生物学特性
2 bFGF诱导的信号转导途径
研究表明，bFGF诱导的信号转导途径是正常细胞生长分化所必需的，参与血管新生、胚胎发育[5]、骨骼形成和伤口愈合等生理过程。该途径具体为：bFGF通过HSPG结合到FGF酪氨酸激酶受体上，进而与有Src原癌基因家族同源区(SH
2)的蛋白结合。如NCK，SHC，Src，CyelinD2，调节蛋白Crk，P21ras GTP酶激活蛋白(GAP)和PI3K的调节亚基等均能在细胞受bFGF刺激后结合到FGF受体上，并且使自身的酪氨酸残基发生磷酸化，分别激活不同的信号转导途径。
3 bFGF介导的信号通路与乳腺癌的关系
3.1 乳腺癌中bFGF信号转导通路
3.2 ERK/MAPK的激活与乳腺癌的发生
生长因子(如EGF、IGF21等)能够刺激肿瘤细胞增殖、迁移。这些生长因子通过与不同的调节蛋白结合后能够激活多种信号转导通路。其他生长因子也可激活磷酸ERK/MAPK而刺激乳腺癌细胞的恶性增殖。生长因子对ERK/MAPK信号转导通路的异常激活,可能是乳腺癌细胞的浸润性生长、配体非依赖性生长及内分泌治疗耐药的基础。
3.3 ERK信号途径与乳腺癌细胞凋亡
人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4 (hPEBP
4)普遍存在于人体大多数组织中，且在肿瘤细胞中有高表达， MCF-7细胞高表达hPEBP4，hPEBP4可抑制TNF-诱导的凋亡：在TNF刺激下转位至细胞膜，主要通过其磷脂酰乙醇胺结合结构域干扰Ras/Raf/ MEK/ERK信号途径，抑制JNK激活和磷脂酰乙醇胺(Phosphatidylethanolamine，PE)的分泌。用siRNA抑制hPEBP4的表达.发现hPEBP4的下调可以增强MCF-7细胞对于TNF-诱导凋亡的敏感性[14]。
4 问题与展望
综上所述，近年来人们在全面认识bFGF的生物学多样性方面有了相当的进步。尽管如此，关于bFGF在肿瘤中所诱导的信号转导机制的研究尚处在摸索阶段，仍存在许多问题期亟待人们进一步研究、解答。如bFGF在肿瘤细胞中诱导的信号网络是如何组成的?bFGF是否通过调节与诱导细胞增殖的信号通路来诱导细胞迁移的机制?这些通路是如何相互影响而调节细胞最终反应等。
【参考文献】
[2] Liu J，Opipari A E.Dysfunctional apoptosome activation in ovarian cancer：implications for chemoresistance[J].Cancer Res，2002，2(6
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[3] ChenMX，ChenJL，LiuJL, et al.Inhibition of bFGF gene expression and tumor angiogenesis of orth otopic implantation of human gastric carcinoma by N-desulfated heparin[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008，25(1):78-81.
[5] Li XJ，Zhang S C，Fan XT，et al.In vitro diferentiation of neural precursors from human embryonic stem cells [J].Methods Mol Biol，2006，331：169-177. [7] Teh S H，Hill A K，Foley D A，et al.COX inhibitors modulate bFGF-induced cell survival in MCF-7 breast cancer cells[J].J Cell Biochem，2004，91(4)：796-807.
[8] Suyama K，Shapiro I，Guttman M，et al.A signaling pathway leading to metastasis is controlled by N-cadherin and the FGF receptor[J].Cancer Cell，2002，2(4)：301-314.