服华法林：反应大相径庭取决于基因

程蕾蕾

生活实例

退休时，范阿姨被发现患有风湿性心脏病、联合瓣膜病变。为此，她在医院接受了二尖瓣和主动脉瓣人工机械瓣置换术。出院时，医生关照她务必每天服用华法林，并定期监测凝血功能。没想到，范阿姨服用华法林的剂量调整过程实在大费周折，别的病人每天服用一粒，凝血功能就能达标，而范阿姨从每天一粒的初始剂量开始逐渐加量，直至加到每天两粒，凝血指标依然不够理想。医生说，这种情况需要检测一下基因，然后，在检测结果基础上再调整药物使用剂量。范阿姨对此百思不得其解，同样都是服華法林的病人，怎么吃药差别这么大？难道基因会影响华法林的用量？

人体各处都有血液或快或慢流动。正常的血液要求凝血和抗凝功能维持动态平衡，这个动态平衡除了要求血管壁结构和功能正常之外，还有赖于有效的血小板质量和数量以及正常的血浆凝血因子活性。对于健康人而言，血液凝血和抗凝功能维持动态平衡，但对于某些疾病状态，如像范阿姨这样植入人工机械心脏瓣膜者就需要抗凝治疗，让凝血进程稍微变慢一些。

华法林：用药剂量要求苛刻

目前，国内外临床上使用的口服抗凝药中，华法林是最常用的维生素K拮抗剂，起效缓慢而持久，能有效防止血栓形成与发展，可用于治疗血栓栓塞性静脉炎、降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术、风湿性心脏病、髋关节固定术、人工心脏瓣膜置换手术、心房颤动等的血栓发生。但是，华法林的有效治疗窗非常狭窄，服用时增之一分则太长，减之一分则太短。也就是说，使用华法林时必须根据每个人的具体情况而定，剂量非常苛刻，稍微多一点儿会引起出血，早期可表现为皮肤瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈、月经过多等，严重的甚至会导致眼底出血和颅内出血，威胁生命；而用药稍微少了呢，又没办法达到延长凝血时间的治疗目的。因此，每位服用华法林的病人都必须定期监测凝血指标，以此调整适应自己的最佳药物剂量。

简洁明了：国际标准化比值（INR）

临床上检测凝血功能的指标有很多种。其中，最简洁明了的是国际标准化比值，其缩写是INR。这个比值使得不同的凝血活酶试剂测得的结果具备可比性，而且操作方便，只要从指尖或静脉采取少量血液，检测血液凝固时间，就能得出INR值。INR值越高，血液凝固所需的时间越长。服药之后，如果INR低于2.0，就不能提供有效的抗凝疗效。但是，如果INR值非常高，则有可能出现无法控制的出血风险。健康成年人，INR值大约为 .0。静脉血栓病人的INR值，一般应保持在2.0～2.5之间；心房颤动病人为了避免血栓形成，应将INR值保持在2.0～3.0之间。当INR值高于4.0时，提示血液凝固显著延缓，有可能引起无法控制的出血，甚至导致死亡。

检测基因：个体化调节剂量

虽然INR值简洁明了，但服药治疗初始阶段测值可能波动较大，调整剂量的周期有时长达数周甚至数月，有可能造成病人发生血栓或出血风险。因此，近年来，临床上对使用华法林的病人进行药物治疗预测基因（CYP2C9，VKORC ）检测，以快速确定华法林的使用剂量范围，保证疗效，减少出血风险。华法林最主要的代谢酶是细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）基因，华法林进入体内之后不会永远存在，就是会被这种酶分解、失效。而不同的病人，这种酶的浓度和效力不同，因而即使服用同等剂量的华法林，对凝血功能的影响也不一样。此外，维生素K环氧化物还原酶（VKORC ）是华法林作用的靶蛋白。在不同的病人体内，这种酶的浓度和效力也不同。

总之，目前认为，如果能清楚了解病人体内的CYP2C9和VKORC 情况，就能够更好地知己知彼，预测不同病人的华法林使用剂量，缩短达到稳定剂量的摸索时间，减少抗凝药过量发生，这无疑具有非常积极的临床意义。