何蔚庭家中经营杂货店，其父虽然只有小学毕业，却常在报章杂志发表漫画，批判性的语汇及图像，这些漫画在1960年代常被学运人士拿来当文宣，其父亲曾为此蹲了九个月的牢。

而何蔚庭一直很喜欢侯孝贤、杨德昌与蔡明亮的电影，纽约大学毕业后，来台探望在台定居的妹妹，没想到一待就是9年，还当了台湾女婿，育有一女。

首部长片《台北星期天》使其获得第47届金马奖最佳新导演奖。该片也在罗马尼亚国际影展获得喜剧类最佳影片，在台北电影节获特别评审推荐奖、电影产业最佳剧情片奖。

何蔚庭的作品在国际各大知名影展获奖无数：短片《呼吸》在2005坎城影展国际影评人荣获两个奖项，成为第一部在坎城获奖的台湾短片，更于西班牙加泰隆尼亚国际奇幻影展获「最佳奇幻短片」及在台北电影节获特别评审奖；短片《夏午》，入围2008年坎城影展导演双周，为唯一入围坎城的亚洲短片。

2011年受邀参与由金马影展发起之《10+10》电影联合创作计划，并拍摄其中一部短片《100》，该片在金马影展全球首映，并入围2012柏林影展；何蔚庭曾为天主教失智老人基金会发起的公益短片集锦《昨日的记忆》拍摄其中一部短片《我爱恰恰》，该片于金马影展全球首映，深受好评，同时入围了第36届香港国际电影节竞赛短片、及获得第14届台北电影奖最佳短片；何蔚庭与北京中央电视台合作一部电视电影《酒是故乡浓》，此部作品为首部在台湾制作完成的央视节目，全程皆在高雄拍摄，该片也于北京国际影展及上海国际影展上放映；其最新的央视电视电影《温水蛤蟆》，在上海国际影展上放映，并入围台北电影节剧情片竞赛。10月，在台湾拍摄海峡两岸题材的电影《酒是故乡浓》，得到两岸观众和专家的一致好评。

2017年6月2日，何蔚庭导演第二部长片为华谊出品院线电影《美好的意外》上映。

2018年9月16日，执导的电影《幸福城市》获第43届多伦多国际电影节竞赛性质的“多伦多站台”奖。10月1日，凭借电影《幸福城市》获第55届台湾电影金马奖最佳原著剧本提名。10月26日，编剧并执导的电影《幸福城市》在中国台湾上映。

2020年，执导电影《青春弑恋》。